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【bio-news】如果T细胞早期不能识别某种蛋白，将会引发自身免疫疾病

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丁香园荣誉版主

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Public release date: 21-Nov-2006
Contact: Wallace Ravven
wravven@pubaff.ucsf.edu
415-476-2557
University of California - San Francisco

Autoimmune disease triggered if T cells miss a single protein early on

Scientists have discovered that autoimmunity can be triggered in the thymus, where the immune system's T cells develop, if T cells fail to recognize just one of the body's thousands of proteins as "self." The research confirms an emerging view that autoimmunity can start in this cradle of the immune system, and not only at the sites where autoimmune diseases emerge, such as the pancreas in the case of type 1 diabetes, or the joints in rheumatoid arthritis.

The discovery, from a mouse model of a human autoimmune condition, suggests that effective strategies to treat autoimmune disease should target not only the "peripheral" sites where autoimmune disease is active, but also the thymus -- the organ where T cells and self-proteins, or self-antigens, first interact.

The research was led by investigators at the University of California, San Francisco (UCSF). It was published online November 20 by the Journal of Experimental Medicine and will appear in the journal's print edition November 27.

T cell soldiers encounter the body's full array of proteins in the thymus, and those T cells with receptors that recognize "self" proteins, or antigens, normally are purged to avoid autoimmune attacks in the body later on. The new research showed that if just one of the body's antigens is not recognized as "self," this single failure can lead to a severe autoimmune disease in the retina.

"The thymus is like a filter," said Mark Anderson, MD, PhD, assistant professor of medicine at the UCSF Diabetes Center, and senior author of a scientific paper describing the discovery. "It is removing or pulling out autoreactive T cells. What this new study shows is if just one self-antigen is missing as the T cells go through the filter, it looks like this alone can lead to an autoimmune disease."

"The finding supports the promise of treatments targeting individual body proteins or antigens since we have shown that a single self-antigen can trigger disease," he added.

A similar mechanism may be at play involving other autoimmune diseases such as type 1 diabetes, Anderson said. Immunologists have demonstrated that insulin is expressed in the thymus ?not just in the pancreas. Studies have shown that people who are protected from diabetes express high levels of insulin in the thymus, while those who are predisposed express lower levels of insulin in this organ.

"What we think is that 'more is better' in the thymus," Anderson says. "If you have more insulin in the thymus, then there is a better chance that potentially destructive insulin-specific T cells will encounter insulin as self and be filtered out."

In the thymus, immature T cells display on their surface many thousands of unique receptors, generated by random gene rearrangements. This strategy allows the receptors to recognize the tremendous diversity of invading pathogens. In the process, however, they also develop receptors that bind to the body's own proteins. These T cells are normally eliminated, avoiding the plague of autoimmunity.

A clue to how the elimination process is controlled came from previous work involving a protein in the cell nucleus called Aire (for autoimmune regulator), which regulates the expression of some 300 to 1,000 antigens in the thymus. Humans and mice lacking the normal Aire gene suffer from multiple autoimmune diseases including diseases that target the thyroid, adrenal, ovary, and eye.

In 2002, Anderson, then at Harvard Medical School, and colleagues there demonstrated that knocking out the Aire gene in the mouse thymus led to failures of expression of a number of genes in peripheral tissues, resulting in autoimmune diseases in those tissues -- the first direct evidence linking gene knockouts in the thymus to autoimmune defects in body tissues. The study, however, did not link a specific organ autoimmune attack with a specific protein missing in the thymus.

In the new study, the researchers carried out a detailed analysis of the autoimmune attack that is directed against the eye in Aire-deficient mice. What the team found was that the immune system was mainly targeting a single eye protein called IRBP despite the fact that several eye-specific proteins were missing in the thymus of Aire knockout mice. The team then went on to show that IRBP was expressed in the thymus under the control of Aire and that knockout mice lacking the IRBP protein were protected from the disease because they don't express the protein that the immune system is targeting.

In a key, final part of the new study, Anderson and his colleagues showed that if mice without a thymus gland ?so-called "nude" mice ?received a normal thymus lacking only IRBP, they developed the autoimmune eye disease. The autoimmune attack occurred even though the mice had normally functioning IRBP in their retinas. The final finding demonstrated that failure of T cells in the thymus to recognize IRBP as a self-protein was sufficient to cause the autoimmune disorder in the retina.

The scientists hope that better understanding of interactions in the thymus can lead to earlier, more effective treatment of autoimmune diseases.

"When we see autoimmune disease in the clinic, we are usually looking at it in a relatively late stage. Tissue is already damaged, antigen expression is ramped up and the immune response is spreading to other self-antigens," Anderson said. "If we can also train our focus on the thymus, where we know at least some of the autoimmune disease is triggered, we may be able to determine just what self-antigens are important and shut down the autoimmune process targeting those self -antigens."

The team is collaborating with Jeffrey Bluestone, PhD, director of the UCSF Diabetes Center, in preclinical studies to see if T cell autoimmune attacks on IRBP can be modulated to prevent the autoimmune eye disease.

###
Lead author is Jason DeVoss, PhD, a postdoctoral scientist in Anderson's laboratory.

Co-authors include Lawrence Fong, MD, PhD, UCSF assistant professor of hematology and oncology; Yafei Hou, PhD, a postdoc in Fong's lab; Wen Lu, BS, and Kellsey Johannes, BA, both research assistants in Anderson's lab.

Also: Gregory Liou, PhD, associate professor of ophthalmology at the Medical College of Georgia; Howard Chang, MD, PhD, assistant professor dermatology at Stanford University School of Medicine; John Rinn, PhD, a postdoctoral scientist in Chang's lab; and Rachel Caspi, PhD, section head, Laboratory of Immunology, National Eye Institute.

The research is supported in part by the National Institutes of Health.

UCSF is a leading university that advances health worldwide by conducting advanced biomedical research, educating graduate students in the life sciences and health professions, and providing complex patient care.

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2006-11/uoc--adt112106.php

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2006-11-22 15:14 浏览 : 1130 回复 : 1

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Public release date: 21-Nov-2006
发表日期：2006-11-21
Contact: Wallace Ravven
University of California - San Francisco
联系人：Wallace Ravven
联系方式：wravven@pubaff.ucsf.edu
415-476-2557
三蕃市，加利福尼亚大学

Autoimmune disease triggered if T cells miss a single protein early on
如果T细胞没有在早期识别出某种蛋白，可能会引发自身免疫性疾病
Scientists have discovered that autoimmunity can be triggered in the thymus, where the immune system's T cells develop, if T cells fail to recognize just one of the body's thousands of proteins as "self." The research confirms an emerging view that autoimmunity can start in this cradle of the immune system, and not only at the sites where autoimmune diseases emerge, such as the pancreas in the case of type 1 diabetes, or the joints in rheumatoid arthritis.
科学家们发现胸腺可以诱发自身免疫反应，因为胸腺是免疫系统中的T细胞的发育场所，如果T细胞不能把机体中的成千上万种蛋白识别为自身蛋白，那么就可能由胸腺诱发自身免疫反应。研究证实了这个新出现的观点，即自身免疫反应可能起源于这个免疫系统的发源地——胸腺，而不仅是发生在自身免疫性疾病发生的场所，例如1型糖尿病可能不仅发生在胰腺，风湿性关节炎可能不仅发生在关节，（都有可能发生在胸腺）。
The discovery, from a mouse model of a human autoimmune condition, suggests that effective strategies to treat autoimmune disease should target not only the "peripheral" sites where autoimmune disease is active, but also the thymus -- the organ where T cells and self-proteins, or self-antigens, first interact.
这个研究结果来自人类自身免疫性疾病的鼠模型，同时这个研究结果显示能够有效治疗自身免疫性疾病的方法应该不仅仅针对发生自身免疫性疾病的外周组织，而且应该同时包括产生T细胞和自身蛋白或是首先发生反应产生自身抗体的组织——胸腺。
The research was led by investigators at the University of California, San Francisco (UCSF). It was published online November 20 by the Journal of Experimental Medicine and will appear in the journal's print edition November 27.
旧金山的加利福尼亚大学(University of California, San Francisco，UCSF)的研究人员进行了这个研究，并将结果发表在11月20日的《经验医学杂志》的网络版上，并可能会发表在该杂志的11月27日的印刷版上。
T cell soldiers encounter the body's full array of proteins in the thymus, and those T cells with receptors that recognize "self" proteins, or antigens, normally are purged to avoid autoimmune attacks in the body later on. The new research showed that if just one of the body's antigens is not recognized as "self," this single failure can lead to a severe autoimmune disease in the retina.
当T细胞在胸腺内遭遇机体全部的蛋白质组分的时候，那些带有可以识别“自身”蛋白或是抗原的T细胞便被清除（灭活），避免以后发生攻击机体的自身免疫反应。这项新的研究显示，哪怕是只有一种自身抗原没有被识别为“自身”成分，这个识别缺欠就有可能会导致视网膜发生严重的自身免疫性疾病。
"The thymus is like a filter," said Mark Anderson, MD, PhD, assistant professor of medicine at the UCSF Diabetes Center, and senior author of a scientific paper describing the discovery. "It is removing or pulling out autoreactive T cells. What this new study shows is if just one self-antigen is missing as the T cells go through the filter, it looks like this alone can lead to an autoimmune disease."
Mark Anderson博士说，“胸腺就像一个过滤器，将可能会发生自身免疫反应T细胞剔除，这个新研究显示的内容是在T细胞被过滤器滤过时，如果有一种自身抗原被漏掉了，可能会引起怎样的自身免疫性疾病。” Mark Anderson博士是UCSF糖尿病中心的医学助教，也是这篇文章的资深作者。
"The finding supports the promise of treatments targeting individual body proteins or antigens since we have shown that a single self-antigen can trigger disease," he added.
他接着说，“有人提出‘如果我们能够知道是某个自身抗原引起的疾病，我们就能针对个别的机体蛋白质或抗原进行治疗’ 的假说，这个研究发现支持这种假说。”
A similar mechanism may be at play involving other autoimmune diseases such as type 1 diabetes, Anderson said. Immunologists have demonstrated that insulin is expressed in the thymus ?not just in the pancreas. Studies have shown that people who are protected from diabetes express high levels of insulin in the thymus, while those who are predisposed express lower levels of insulin in this organ.
Anderson博士说，在其他的自身免疫性疾病中，诸如1型糖尿病，也可能有相似的发病机制。免疫学家已经显示出胰岛素是在胸腺，而不是在胰腺表达。现在有研究表明，那些胸腺有高水平胰岛素表达的人可能会受到保护，不易得糖尿病，而那些胸腺胰岛素表达水平低的人容易患糖尿病。
"What we think is that 'more is better' in the thymus," Anderson says. "If you have more insulin in the thymus, then there is a better chance that potentially destructive insulin-specific T cells will encounter insulin as self and be filtered out."
Anderson博士说，“如果这一切发生在胸腺，会更好一些，因为如果你在胸腺有更多的胰岛素表达，那么就有更多的机会使T细胞遭遇胰岛素，并将它识别为自身成分，然后将这些T细胞过滤掉。”
In the thymus, immature T cells display on their surface many thousands of unique receptors, generated by random gene rearrangements. This strategy allows the receptors to recognize the tremendous diversity of invading pathogens. In the process, however, they also develop receptors that bind to the body's own proteins. These T cells are normally eliminated, avoiding the plague of autoimmunity.
在胸腺里，未成熟的T细胞表面有成千上万的分别不同的受体，这些受体由随机基因重新安排产生。在这时候，允许这些受体识别数目庞大的、种类繁多的入侵抗原。然而在这个过程中，T细胞表面也会形成一些受体与机体自身的蛋白相结合。这些T细胞在正常情况下，都会被清除，避免将来产生自身免疫反应的烦恼。
A clue to how the elimination process is controlled came from previous work involving a protein in the cell nucleus called Aire (for autoimmune regulator), which regulates the expression of some 300 to 1,000 antigens in the thymus. Humans and mice lacking the normal Aire gene suffer from multiple autoimmune diseases including diseases that target the thyroid, adrenal, ovary, and eye.
关于这个清除过程是如何发生的，证据主要来自以前的涉及细胞核内的一种被称为Aire的蛋白（它是自身免疫的调节者）的研究，它可以调控胸腺内大约300到1,000种抗原的表达。缺乏正常Aire基因表达的人类和大鼠易患包括针对甲状腺、肾上腺、卵巢和眼睛的多种自身免疫性疾病。
In 2002, Anderson, then at Harvard Medical School, and colleagues there demonstrated that knocking out the Aire gene in the mouse thymus led to failures of expression of a number of genes in peripheral tissues, resulting in autoimmune diseases in those tissues -- the first direct evidence linking gene knockouts in the thymus to autoimmune defects in body tissues. The study, however, did not link a specific organ autoimmune attack with a specific protein missing in the thymus.
在2002年的时候，Anderson那时尚在哈佛医学院，他和他的同事的实验显示，敲除大鼠胸腺内的Aire基因会引起周围组织的多个基因表达不能，导致这些组织的自身免疫性疾病。这是第一个发现胸腺内的基因敲除会引起机体组织的自身免疫缺欠。但是，这个实验没有将胸腺内特定蛋白的缺失与特定组织的自身免疫反应联系起来。
In the new study, the researchers carried out a detailed analysis of the autoimmune attack that is directed against the eye in Aire-deficient mice. What the team found was that the immune system was mainly targeting a single eye protein called IRBP despite the fact that several eye-specific proteins were missing in the thymus of Aire knockout mice. The team then went on to show that IRBP was expressed in the thymus under the control of Aire and that knockout mice lacking the IRBP protein were protected from the disease because they don't express the protein that the immune system is targeting.
在新的研究中，研究人员对直接针对缺乏Aire基因的大鼠眼睛所发生的自身免疫反应进行了一系列详细的分析。研究人员发现，尽管在Aire基因敲除的大鼠的胸腺有数种蛋白缺失，但免疫系统主要针对的目标是一个被称为IRBP的眼部蛋白。研究人员进一步发现IRBP是在Aire的控制下在胸腺表达，基因敲除的大鼠因为缺乏免疫系统攻击的这种蛋白，因而不发生自身免疫性疾病。
In a key, final part of the new study, Anderson and his colleagues showed that if mice without a thymus gland ?so-called "nude" mice ?received a normal thymus lacking only IRBP, they developed the autoimmune eye disease. The autoimmune attack occurred even though the mice had normally functioning IRBP in their retinas. The final finding demonstrated that failure of T cells in the thymus to recognize IRBP as a self-protein was sufficient to cause the autoimmune disorder in the retina.
重要的是，在这个新研究的结尾部分，Anderson和他的同事表明没有胸腺的老鼠（大鼠还是小鼠？），也称为"裸鼠"，如果接受了仅缺乏IRBP蛋白的正常胸腺，他们仍会产生眼部的自身免疫性疾病。尽管这些老鼠的视网膜上存在可以正常工作的IRBP蛋白，仍然会发生自身免疫反应。这个最终的发现表明，在这种情况下，在视网膜发生自身免疫性疾病的主要原因是，胸腺中的T细胞未能将IRBP识别为机体自身蛋白。
The scientists hope that better understanding of interactions in the thymus can lead to earlier, more effective treatment of autoimmune diseases.
科学家们希望能够进一步了解胸腺内部的互相反应，以便更早的找到更加有效的治疗自身免疫性疾病的方法。
"When we see autoimmune disease in the clinic, we are usually looking at it in a relatively late stage. Tissue is already damaged, antigen expression is ramped up and the immune response is spreading to other self-antigens," Anderson said. "If we can also train our focus on the thymus, where we know at least some of the autoimmune disease is triggered, we may be able to determine just what self-antigens are important and shut down the autoimmune process targeting those self -antigens."
Anderson说“当我们在临床阶段看到自身免疫性疾病的时候，疾病通常都处于相对较晚的阶段。组织已经遭到破坏，已经有大量的抗原表达，免疫反应已经波及其他的自身抗原，如果我们能够将目标集中在胸腺上，因为我们至少已经了解有一些自身免疫性疾病是由胸腺引发的，我们就有可能判断出哪一些自身抗原是重要的，并可以针对这些自身抗原进行治疗来终止自身免疫反应。”
The team is collaborating with Jeffrey Bluestone, PhD, director of the UCSF Diabetes Center, in preclinical studies to see if T cell autoimmune attacks on IRBP can be modulated to prevent the autoimmune eye disease.
研究人员与UCSF糖尿病中心的指导者Jeffrey Bluestone博士协作完成了本实验。Jeffrey Bluestone博士正在进行临床前实验，观察是否可以通过调整T细胞对IRBP产生的自身免疫来阻止眼部的自身免疫性疾病。
###
Lead author is Jason DeVoss, PhD, a postdoctoral scientist in Anderson's laboratory.
主要作者是Jason DeVoss博士，是Anderson实验室的博士后研究人员。
Co-authors include Lawrence Fong, MD, PhD, UCSF assistant professor of hematology and oncology; Yafei Hou, PhD, a postdoc in Fong's lab; Wen Lu, BS, and Kellsey Johannes, BA, both research assistants in Anderson's lab.
其余作者包括Lawrence Fong博士（UCSF血液与肿瘤学的助教），Yafei Hou博士（Fong的实验室的博士后研究人员），Wen Lu（BS？），Kellsey Johannes（ BA）（都是Anderson实验室的研究人员）
Also: Gregory Liou, PhD, associate professor of ophthalmology at the Medical College of Georgia; Howard Chang, MD, PhD, assistant professor dermatology at Stanford University School of Medicine; John Rinn, PhD, a postdoctoral scientist in Chang's lab; and Rachel Caspi, PhD, section head, Laboratory of Immunology, National Eye Institute.

The research is supported in part by the National Institutes of Health.
这项研究部分由国立卫生院资助。
UCSF is a leading university that advances health worldwide by conducting advanced biomedical research, educating graduate students in the life sciences and health professions, and providing complex patient care.
UCSF是在世界范围内顶级的大学，研究人员进行着最先进的生物医学研究，并在生命科学和健康领域对学生进行教育，和对有着疑难杂症的患者提供医疗服务。
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2006-11/uoc--adt112106.php

原文英文1131个单词，
翻译后中文2093个字。[/b]

编译内容

胸腺是自身免疫性疾病的发源地？！

11月20日的经验医学杂志的网络版发表了一篇旧金山的加利福尼亚大学(University of California, San Francisco，UCSF)的研究，研究人员称“如果T细胞没有在早期识别出某种蛋白，可能会引发自身免疫性疾病。”即认为胸腺可以诱发自身免疫反应。
胸腺是免疫系统中的T细胞的发育场所，在胸腺里，未成熟的T细胞表面有成千上万的分别不同的受体，这些受体会识别数目庞大的、种类繁多的入侵抗原。同时T细胞表面也会形成一些受体与机体自身的蛋白相结合。这些带有可以识别“自身”蛋白或是抗原的T细胞都会被清除，避免将来会产生自身免疫反应。最近有人提出，如果T细胞不能把机体中的成千上万种蛋白识别为自身蛋白，那么就可能由胸腺诱发自身免疫反应。即自身免疫反应可能起源于这个免疫系统的发源地——胸腺，而不仅是发生在自身免疫性疾病发生的场所，例如1型糖尿病可能不仅发生在胰腺，风湿性关节炎可能不仅发生在关节，（都有可能发生在胸腺）。
Mark Anderson博士是UCSF糖尿病中心的医学助教，也是这篇文章的资深作者。他说，“胸腺就像一个过滤器，将可能会发生自身免疫反应T细胞剔除，我们的新研究表明在T细胞被胸腺清除时，如果有一种自身抗原被漏掉了，可能会引起怎样的自身免疫性疾病。”
在2002年的时候，Anderson那时尚在哈佛医学院，他和他的同事的实验表明缺乏正常Aire基因表达的人类和大鼠易患包括针对甲状腺、肾上腺、卵巢和眼睛的多种自身免疫性疾病。在本实验中，研究人员对涉及自身免疫的调节Aire蛋白进行了进一步的研究，对缺乏Aire基因的大鼠眼睛所发生的自身免疫反应进行了一系列详细的分析。尽管在Aire基因敲除的大鼠的胸腺有数种蛋白缺失，但免疫系统主要针对的目标是一个被称为IRBP的眼部蛋白。IRBP是在Aire的控制下在胸腺表达，Aire基因敲除的大鼠因为缺乏这种蛋白，因而不发生自身免疫性疾病。在这个新研究的结尾部分，Anderson和他的同事表明“裸鼠”（没有胸腺的老鼠）如果接受了仅缺乏IRBP蛋白的正常胸腺，尽管这些老鼠的视网膜上存在可以正常工作的IRBP蛋白，它们仍会产生眼部的自身免疫性疾病。他们提出一个重要的结论，即在这种情况下，在视网膜发生的自身免疫性疾病的主要原因与胸腺有关。
在其他的自身免疫性疾病中，诸如1型糖尿病，也可能有相似的发病机制。有实验表明胰岛素是在胸腺而不是在胰腺表达。那些胸腺有高水平胰岛素表达的人可能不易得糖尿病，而那些胸腺胰岛素表达水平低的人容易患糖尿病。Anderson博士说，“因为如果你在胸腺有更多的胰岛素表达，那么就有更多的机会使T细胞遭遇胰岛素，并将它识别为自身成分，然后将这些T细胞过滤掉。”科学家们希望能够进一步了解胸腺内部的互相反应，以便更早的找到更加有效的治疗自身免疫性疾病的方法。
Anderson说“当我们在临床阶段看到自身免疫性疾病的时候，疾病通常都处于相对较晚的阶段。组织已经遭到破坏，已经有大量的抗原表达，免疫反应已经波及其他的自身抗原，如果我们能够将目标集中在胸腺上，我们就有可能判断出哪一些自身抗原是重要的，并可以针对这些自身抗原进行治疗来终止自身免疫反应。”
UCSF是在世界范围内顶级的大学，研究人员进行着最先进的生物医学研究，并在生命科学和健康领域对学生进行教育，和对有着疑难杂症的患者提供医疗服务。

相关内容

关于AIRE

自身免疫调节因子(autoimmune regulator,AIRE)是一种具有转录活化潜能的DNA结合蛋白.由于AIRE基因的突变可导致自身免疫病APECED(autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy,APECED),又称自身免疫性多腺体综合征Ⅰ(autoimmune polyglandular syndrome type Ⅰ,APS Ⅰ).因此,这一基因在正常生理状态下很可能对维持自身免疫耐受、控制自身免疫起着重要作用.对自身免疫耐受产生机制的揭示将为自身免疫病、超敏反应、移植排斥及肿瘤的治疗提供新的策略.

http://www.ebiotrade.com/emgzf/genenews2003-1/Pg5.htm
Gene NewsGene News基因快讯2003年第1期
SCIENCE VOL 298 15, NOVEMBER 2002
摘要:
人类转录因子AIRE（自身免疫调控子）的缺陷型表达可以导致多器官自身免疫性疾病。本文应用AIRE缺陷型老鼠来论证一个假说：此转录因子是通过促进胸腺髓质上皮细胞的外周组织限制性抗原的异位表达（ectopic expression）来调控自身免疫。这个假说证明是正确的。此突变鼠表现出明确的自身免疫性疾病的迹象，是因为在胸腺基质细胞中缺乏AIRE因子。AIRE因子缺乏的胸腺髓质上皮细胞表现出编码外周抗原基因的异位表达（ectopic transcription）特定减少。这些发现有力的支持了在控制自身免疫方面，胸腺所控制的“中心”耐受在调控自身免疫的重要性。几十年来免疫学家感兴趣的话题就是动物如何对自身抗原实现免疫耐受。比如，T细胞在胸腺产生，并且因为他们抗原特异性受体是通过自身DNA随机组合进行编码的，所出现的受体库中不可避免的含有能与自身组分发生反应的部分。为避免自身免疫这种潜在的病理学状态，从受体库中去除这些自反应的细胞，或者清除或者使其免疫沉默就是必要的。一些细胞在胸腺内产生后很快得到清除，但是也提出这样一个问题，就是那些仅仅如何胸腺细胞识别和区分那些仅仅表达于非胸腺实体组织中的蛋白。普遍的观点是分为中心和外周两套系统：对血源性抗原以及普遍表达的抗原的耐受性实在甲状腺中生成的，一方面对于组织限制的抗原的耐受是通过多种胸腺外过程所获得。

令人惊奇的是，在胸腺、特别是在骨髓中某些稀有的外周细胞中也发现一些原先认为只存在特定外周组织内编码多样性蛋白的RNA转录子。其中包括编码转录因子、结构蛋白、膜蛋白，激素或其他不知名蛋白的转录本。半成熟的自身反应甲状腺细胞克隆剔除或者的失活时，胸腺髓质上皮细胞（MECs）都有所增加的，这引起了大家日益浓厚的兴趣去了解异位表达转录子的精确功能。几种转基因和非转基因的小鼠系统揭示了MECs中特定蛋白的异位合成与和这些蛋白反应的外周淋巴细胞的缺失有直接的联系。许多外周表达抗原（胰岛素、甲状腺球蛋白、髓磷脂蛋白、视网膜抗原等）都和器官特异自身免疫疾病有关（1型糖尿病、甲状腺炎、多发性硬化、眼色素层炎等）。此外，胸腺中抗原表达水平和人类及啮齿动物的疾病易感性之间还有很多未知的联系。我们想知道在MECs中是什么促使外周组织限制性抗原的异位表达，以及在自身免疫耐受状态下对这种表达有影响的物质。

依据在人的系统中得到的线索，我们希望AIRE基因缺失的小鼠可以提供来解答这些疑问的方法。APECED，又被称为1型多内分泌综合症（APS-1），是一种多腺体紊乱，通常认为是由于皮肤或粘膜念珠菌的感染，造成对副甲状腺和/或肾上腺自发产生自身免疫。其他疾病包括早熟卵巢自免疫、肝炎、贫血、糖尿病、秃顶和白癜风。疾病可通过常染色体隐性遗传方式，例如编码AIRE蛋白的易感单链基因在功能上的丢失而获得。体外分析得知AIRE具有结合DNA的活性以及潜在转录活性。该蛋白和其鼠科同源物具有同样的表达方式，说明其在T细胞库的形成过程中起重要的作用：AIRE在胸腺中，特别是在MECs中数目是最多的。因此有理由可以认为APECED病人发生多器官自身免疫是因为在胸腺MECs中编码周边组织限制性抗原基因的异常表达没有被AIRE阻止或者修饰，这看起来是有道理的。最近的报道AIRE缺陷鼠也存在自身免疫表现是和这种提法一致的，尽管文章当时的结论是说病因由于外周淋巴细胞的平衡问题。这里，我们研究AIRE缺陷鼠这一独立线索，以便知道这些鼠表现的自身免疫类型是否与中心免疫耐受缺陷诱导一致，是否是胸腺MECs异常表达周边组织限制性抗原的结果。
我们在胚胎干细胞（ES）通过lox/cre所介导的重组构建了一个AIRE基因缺陷的小鼠系。这些小鼠与野生型相比带有缺失外显子2和上下游各一部分内含子的等位基因。在突变的小鼠胸腺中成熟的aire基因转录子可在检测出近似正常的水平，但是还是要比野生型少，这是缺少外显子2的缘故。接下来的分析证明这些转录子不能够产生功能蛋白因为外显子1和3错误的拼接移动了读码框，导致外显子1后过早切断。Sv/129鼠的ES细胞产生aire基因突变，本试验用的小鼠都是来自与B6遗传背景回交的F2或者F3代小鼠。

AIRE抑制自身免疫
我们首先检验是否在这些小鼠中AIRE的缺失造成耐受诱导的广泛缺陷。在很多器官可以观察到淋巴细胞的侵润，通常是分布在特定部位而不是随处分布。例如，淋巴细胞在唾腺中仅仅在血管周围区域、卵巢中的小囊以及眼睛中的视网膜可以观察到。这些渗入物和年龄有关，其标准有两点：(i)在更年长的AIRE缺陷小鼠中，淋巴细胞侵润的靶器官的数目是在不断增加的，在3、4周大小时是0或1个，而到了30周以后可以达到最少4、5个。(ii)对于很多特殊的器官，缺陷小鼠的自体免疫表现是随着年龄的增长而增加的。例如，在小于8周大小的小鼠中，唾腺渗入基本上看不到，但是在13周以后则是经常可以看到的。自身抗体有相同的分布。很多器官是靶目标，但是每个都在其特定的部位。(例如卵巢中的卵母细胞、胃中的上壁细胞、眼中的视网膜外层)。所有的AIRE缺陷鼠在3-6个月大小以后都有血清自身抗体，其中很多都可以和几个器官反应，这个可以在对野生型小鼠的组织染色观察到。在大多鼠的AIRE缺陷小鼠中，渗入和自身抗体的靶器官之间有一定的关联。总之，这些AIRE缺陷小鼠的表型与耐受诱导的缺陷是一致的，但是是高度选择的，而不是不加选择自体免疫攻击。
我们接下来确定是否这种存在于AIRE缺陷鼠的自身免疫也在其他免疫系统的疾病中也存在。通过正常组织学和细胞荧光检测或者功能分析的数据表明前面的一些发现是正确的。这些试验包括淋巴细胞的数目、CD4/CD8的分布、分化标记物形态；骨髓细胞数和Ig M/B220形态; 脾和淋巴结的细胞数，IgM/TCR、IgM/IgD, and CD4/CD8形态和CD4+ CD25+调节T细胞组分；树枝状细胞数和分支；在激活CD3/CD28抗体后T细胞素产物；体外抗原和多肽的表达；混合淋巴细胞反应中的刺激物和响答能力；胸腺、脾和淋巴结的组织学研究。突变小鼠的免疫系统有两个异常的现象，一个是尽管MHC II和共刺激物是正常的，但是其MECs的表达水平是正常的两倍。另外就是在大多数鼠的外周淋巴器官的CD4+和CD8+组分内，CD44hiCD62Llo的激活/记忆的频率差不多提高了一倍。后者的这种发现，是和AIRE具有某种可以降低外周T细胞的自体反应活性的功能是一致的。

淋巴基质（thymic stroma）中AIRE表达的必要条件。
由于抗放射性细胞和造血细胞中AIRE的缺失所造成的，我们构建了一系列放射型骨髓嵌合体细胞，使抗放射性细胞中、造血细胞中、在两种细胞中同时存在或者同时不存在着四种情况下产生AIRE。仅仅在缺少AIRE的抗放射性细胞中的这些嵌合体中发现自体免疫现象。无论接受的骨髓细胞是否表达AIRE，在照射的条件下AIRE缺陷受体中都有淋巴细胞渗入现象。和未经处理的突变小鼠相比，这些嵌合体中的侵入在以下几个数据上明显的提高：渗入物、渗入器官的数目和渗入的面积。同样的经照射，野生型和突变型骨髓细胞前体的AIRE缺陷受体都出现血清自体抗体，与未经处理的突变小鼠相比，这种现象更加普遍而且目标范围更加广泛。此外，渗入细胞的器官结构和自体抗体密切相关。最后，激活/记忆的CD44hiCD62Llo异常聚集以及CD4+和CD8+也都与在抗放射性细胞中的AIRE的缺失有关。因此，AIRE缺陷小鼠的自体免疫发生体现了在抗放射性细胞中这种蛋白的功能。
接下来的是解答AIRE究竟是在胸腺中还是在外周中发挥其对自体免疫的影响的。尽管AIRE主要在胸腺内合成，但是据报道在很多外周组织表达，包括在AIRE缺陷个体中淋巴细胞渗入或者自体抗体的目标中的一些。然而，在外周软骨组织中的表达因为在其中的弱表达和不可再生性而变得有争议。在正常鼠中，我们通过即时定量PCR反应精确检测AIRE基因的表达。在胸腺中的转录本是目前发现最多的。尽管在外周淋巴器官中也有转录本发现（在一个比较低的水平），在实质组织中比卵巢组织中更不易检出。这些结果说明目标组织不需要自身合成一定水平量的AIRE以避免免疫攻击。同时也暗示在淋巴组织表达AIRE的重要性。
为了辨别胸腺对外周淋巴组织的影响，并且为了进一步排除外周实质组织在其中的任何干扰，我们完成一个胸腺移植试验。经2-脱氧鸟嘌呤核苷处理的造血细胞取出AIRE缺陷或者正常野生型小鼠的胸腺，然后移植到无胸腺的B6nu/nu受体小鼠中。6周后，得到生成的外周T细胞组分，并且在胃和眼中分析出血清自体抗体。在三个转入AIRE缺陷胸腺的小鼠血清中均发现自体抗体，而在6个转入正常野生型胸腺的鼠中均无发现，尽管在这两种鼠种T细胞成分具有同样的水平。自体抗体的染色看起来和未处理的AIRE缺陷鼠的血清一样。我们因此可以得知AIRE必须在胸腺的抗放射性的基质细胞中表达以控制外周的自身免疫。

T细胞成熟过程中AIRE的作用

我们也确定在AIRE缺陷鼠中自身免疫性疾病是淋巴细胞源性的。收集AIRE缺陷或者正常野生型鼠中汇集在脾和淋巴结成熟的淋巴细胞，然后被转入Rago/o淋巴受体中。12周以后不同器官进行组织学分析。淋巴细胞的渗入，与那些未经处理的AIRE缺陷鼠观察到的类似，在唾腺、眼、接受AIRE缺陷胸腺的小鼠胃中，淋巴细胞中均可发现。这些结果证实AIRE在外周软组织的的表达不是控制自身免疫攻击的的要素。

AIRE调节胸腺基因表达

鉴于在AIRE缺陷和自身免疫之间的相关性，以及在胸腺MECs中这种转录因子的显著表达，我们可以假设AIRE通过调节胸腺髓质中的外周组织限制性抗原的异位表达来调控自身免疫的。MECs表达（实际上是过表达）于AIRE缺陷鼠中，并且与抗原呈递有关的分子为正常水平。因此，AIRE并不具调控MECs的分化及其呈递抗体的能力。为了全面的了解MECs的转录情况，我们准备了AIRE缺陷鼠及其对照鼠细胞的RNA(从五个个体中提取的胸腺细胞)，然后用标记的RNA去和Affymetrix U74**2芯片上的12，000个鼠基因进行检测。完成了三个独立的试验，经统计学处理得到的数据，用三种不同的统计分析方法分析。AIRE缺失可以导致一定数量基因的表达缺使或者表达量减少，这种改变远远明显于随机序列改变数据系列。(Fig.5A)如果用因子5作为一个变化值的话，通过SAM程序分析有104个基因转录子是呈显著减少的，用Quadrants程序分析则有42个。降低的幅度从因子5到70，在突变鼠有些甚至完全消除。与之对照，在突变鼠中诱导的基因数目没有在随机数据组中去除。因此，AIRE的功能主要可能是转录激活子。因为多样本的统计学非确定性关联，U74**2芯片所表达的确切的基因数目和AIRE缺失鼠的下调基因也是不能确定的，但是通过数据及其统计学分析估计有100-300基因。同样的，我们也不能保证我们用的芯片上有全部的鼠科转录片断。因此，AIRE可以激活表达的的基因数目大约是200到2000个。

如果AIRE是通过促进外周抗原的异位表达来实现自体免疫调控的话，我们可以预测在AIRE缺陷鼠中表达于MECs细胞的异位表达基因应该是显著降低的。这个推断可以用以前有关异位转录的一系列报道来证实。（Fig.5B）在突变鼠MECs中，这些基因是完全沉默，或者至少显著的被抑制。这些观察可以更进一步的检查在突变MECs中最显著下调的30个基因来证实。很明显的，外周组织限制性抗原大量异位表达，其功能与一些特定器官中末端分化状态细胞相关。只有一个转录子是来自广泛表达基因。（Fig.6A）通过对比，芯片上的基因的随机取样显示25%属于稀有组织（“一种特定/或者特定组织”）表达类中，58.3%属于广泛表达类中(“管家基因”)。（Fig.6B）注意在MECs中依赖于AIRE表达的基因都在自身免疫攻击的组织中大量表达（例如，唾液酸蛋白1和2，zona pellucida glycorotein 3）。另外，我们发现两个蛋白样本（细胞色素 P450 1A2和前胰岛素原），他们在突变鼠的MECs中的表达消失了，而且它们可以被众多APECED病人的自体免疫抗体所识别。这个发现确定了AIRE对MEC转录子的控制与外周自体免疫攻击之间的关联。
为了验证通过芯片得到的基因表达的相对测量值，我们采用实时和半定量反转录PCR方法来分析AIRE缺陷鼠及其对照鼠MECs中得到的cDNA。（Fig.5,C和D）结果证实了基因检测试验，并且也证实不是所有的异位转录都是依赖于AIRE表达的。尽管在AIRE缺陷鼠MECs中胰岛素、脂肪酸结合蛋白、唾液腺蛋白-1转录子缺失或者显著减少，编码其他蛋白的基因，例如C-反应蛋白或者谷氨酸脱羧酶却仍然表达。
讨论：这些结果提出了几个问题。首先，AIRE似乎对中心耐受的诱导是广泛调控的，尽管已经明确这种转录子的丢失会造成自体免疫。不是所有的外周器官都被攻击，而且特定器官只有特定部位被识别。有趣的是，自身免疫模式表现出与鼠胸腺切除所观察到的现象有相似性。这种模式反应在很多地方，包括MHC抗原的限制性，带有抗原细胞在不同器官的分布，血液器官屏障等。同时，在胸腺MECs中AIRE控制的不同基因的异位表达是变化的，一些是增强，一些是减弱，还有一些是检测不到的。一种或更多的转录因子也许有和AIRE相似的活性，就是可以在MECs中调控外周抗体的异位表达。或者AIRE也许是多聚物的一种成分，在其缺失后腺是一些活性。
第二，AIRE控制MECs中特定的一系列基因的异位表达分子机制在很多方面具有吸引力。看起来不像是这几百个基因中每个基因都有AIRE结合位点，更多的是AIRE结合并作用其他转录因子。实际上，现在已经清楚是和CREB结合蛋白共作用。涉及在基因或者基质水平上的广泛调节的其他可能性，例如DNA甲基化、组蛋白乙酰化、核小体装配或者染色体重组。在限定的MECs中观察特定外周基因的异位表达时，任何机制都需要被考虑。后一种观点应指导我们的观察，因为不同个体的特定器官的目的物质是会不一样的。例如眼睛，一个鼠的视网膜自体抗体仅对应它自己的锥形层和轴，而对另一个老鼠则是另一样。
最后，AIRE缺陷鼠作为研究APECED的模型很有价值。和病人一样，鼠的模型也表现出多器官淋巴细胞渗出攻击及被血清自体抗体识别。这两者的疾病中都体现个体差异以及随着年龄的增长加剧。人和鼠的差别在于器官波谱容易受遗传修饰的影响，比如最近描述的人HLA位点。AIRE缺陷鼠将被证明在在自免疫破坏中决定靶器官过程中，了解遗传学，环境的和随机处理之间关联上是无价的工具。

2006-11-25 13:22

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WHOEVER006 编辑于 2006-11-25 13:36

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