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【Cancer cell】解析和追踪肿瘤研究新进展 (Volume 18 Issue 2: August 17, 2010) [精华]

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楼主

tangdl2000

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1楼

这个帖子发布于10年零182天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

【Cancer cell】解析和追踪肿瘤研究新进展 (Volume 18 Issue 3: September 14, 2010)
http://news.dxy.cn/bbs/topic/18341281?tpg=1&age=0

《Cancer Cell》
肿瘤细胞
Cancer Cell provides a high-profile forum for showcasing advances in cancer research, with a strong emphasis on translational research. Cancer Cell publishes monthly; papers are freely available starting 12 months after publication. The 2009 impact factor for Cancer Cell is 25.288 (2009 Thomson Reuters JCR).
(《肿瘤细胞》提供一个高水准的论坛展示肿瘤研究的新进展，特别是转化型研究。月刊，出版12个月后可免费获取全文，2009年影响因子为25.288)

Volume 18 Issue 2: August 17, 2010
（本期共7篇论著）

解析和追踪肿瘤研究新进展
tangdl2000

注：属楼主个人观点，正确理解请结合专业读原文

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2010-09-02 01:37 浏览 : 26836 回复 : 182

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super19830102 编辑于 2010-11-03 21:55

• 大量失血输血治疗后会引起急性心梗吗？

楼主

tangdl2000

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2楼

(1)
SIK2 Is a Centrosome Kinase Required for Bipolar Mitotic Spindle Formation that Provides a Potential Target for Therapy in Ovarian Cancer

中心体激酶SIK2成为卵巢癌潜在治疗靶点

Tangdl2000 编译评

领域：有丝分裂，细胞周期，卵巢癌

主要发现和研究意义：紫杉烷类药物通过稳定微管，抑制有丝分裂，诱导细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。紫杉烷类药物也可能影响细胞周期和有丝分裂相关激酶。本研究显示位于中心体的SIK2激酶，能够磷酸化中心体连接蛋白C-NAP1（位点：S2392），在调节有丝分裂过程中发挥重要作用。 SIK2去除显著增强了紫杉醇的细胞毒性和抗肿瘤作用；相反高表达SIK2与卵巢癌病人不良预后紧密相关。去除SIK2还能降低细胞周期G1 / S期的转换，抑制AKT激酶的磷酸化。因此，SIK2成为卵巢癌治疗新靶点。

背景知识：
盐诱导激酶2（salt inducible kinase 2，SIK2）
有丝分裂调节激酶，属于AMPK（AMP-activated protein kinase）超家族成员（共同上游激酶是LKB1，一种抑癌基因），其中SIK2以及LKB1（Serine/threonine-protein kinase 11）在细胞代谢中的功能是近几年的研究热点。SIK2调节饥饿状态下的能量平衡。三磷酸腺苷（ATP）耗竭能够活化PKA（protein kinase A）激酶从而抑制SIK2所致的胞浆蛋白TORC2（target of rapamycin complex 2）去磷酸化，进一步促进了TORC2向核聚集。核TORC2能够调节CREB介导的糖异生，从而维持细胞内的ATP水平。本研究证实了ATP减少不能解释SIK2去除引起的有丝分裂相关表型。有趣的是本月《Journal of Cell Biology》报道了细胞自噬（autophagy）的标志分子LC3（microtubule-associated protein 1 light chain 3）在细胞自噬的时候发生去磷酸化，此过程受PKA激酶调节（全文如下： http://news.dxy.cn/bbs/thread/18176342?age=30&tpg=1&ppg=1#18176342 ）。细胞自噬的经典模型就是通过饥饿诱导。

中心体Nek2关联蛋白1（centrosomal Nek2-associated protein 1，C-NAP1）
1998年发现磷酸化影响C-NAP1在中心体的定位，并且调节中心体在有丝分裂间期的粘联。Nek2：NIMA-related kinase 2，NIMA关联激酶2，是一种细胞周期调节激酶，并且结构上与有丝分裂调节蛋白NIMA（never in mitosis arrest）相关。

中心体（centrosome）
动物细胞和低等植物细胞中都有中心体。它总是位于细胞核附近的细胞质中，接近于细胞的中心，因此叫中心体。在电子显微镜下可以看到，每个中心体含有两个中心粒，这两个中心粒相互垂直排列。中心体与细胞的有丝分裂有关。中心粒由9组三联体微管组成，形成一桶状结构。微管由微管蛋白组成，包括α/β/γ/δ/ε微管蛋白、中心体蛋白中心体centrin和tektin丝状体以及与它们相连的结构蛋白。

紫杉醇（paclitaxel）
紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。

细胞周期（cell cycle）
是指细胞从前一次分裂结束起到下一次分裂结束为止的活动过程，分为间期与分裂期两个阶段。间期又分为三期、即DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）与DNA合成后期（G2期）。分裂期（M期）有叫有丝分裂（mitosis），需经前、中、后，末期，是一个连续变化过程，由一个母细胞分裂成为两个子细胞。一般需1～2小时。分为四期：前（prophase）、中期（metaphase）、后期（anaphase）、末期（telophase）。
在细胞周期活动中存在两个重要的“关卡”：G1-S和G2-M转换。越来越多的研究表明，肿瘤发生的根本原因是这两个“关卡”的失控，使得原本应该停止增殖或生理性凋亡的细胞不停地进入细胞周期，因而导致细胞的恶性增殖。其中G1期转换点尤为重要又称“启动器（START）”，其正负向调节物的功能及表达水平的异常与肿瘤细胞的异常增殖和生物学特性密切相关，而这些调节物的合成和降解也是受到精密调节的。

全文见附件：

7.pdf(1924.49k)

2010-09-02 01:40

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tangdl2000 编辑于 2010-09-03 20:34

• 我到底要不要读这个博士？

楼主

tangdl2000

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3楼

(2)
Che-1 Promotes Tumor Cell Survival by Sustaining Mutant p53 Transcription and Inhibiting DNA Damage Response Activation

Che-1促进肿瘤细胞存活通过维持突变型p53的转录功能以及抑制DNA损伤反应的活化

Tangdl2000 编译评

领域：p53突变型，凋亡，DNA 修复，转录调控，p73，乳腺癌

主要发现和研究意义：p53基因突变在人类肿瘤中最常见。突变型p53蛋白不但失去了野生型p53的抗肿瘤活性，而且促进了肿瘤发展和肿瘤耐药性的获得，临床上表达突变型p53的病人预后较差。因此，突变型p53被认为是肿瘤治疗的靶点。本研究发现去除Che-1能够显著抑制突变型p53的表达，并且活化了p73转录活性，诱导细胞凋亡，促进DNA损伤检测点的活化。因此，Che-1成为了携带p53突变肿瘤防治的新靶标。

背景知识:
Che-1
又叫 AATF 或Traube，是一种II型RNA聚合酶结合蛋白（RNA polymerase II binding protein）。主要参与转录调控。Che-1具有促增殖功能以及抗凋亡功能。细胞凋亡的时候，Che-1与MDM2和NRAGE作用，导致Che-1下调。

p53
p53 基因是迄今为止已发现的与人类肿瘤发生相关性最高的抑癌基因，其主要生物学功能是通过调控DNA 修复、细胞周期停滞和诱导细胞凋亡，维持基因组和细胞稳定，抑制肿瘤生长。突变型p53 基因（mutant p53）则起着原癌基因的作用，可促进肿瘤的发生、发展。p53基因是迄今为止已发现的与人类肿瘤发生相关性最高的抑癌基因，约有50%以上的肿瘤患者发现有p53 基因突变，约有70% － 80% 的肺癌患者有p53基因突变，而且p53 基因突变在肿瘤发生中是早期事件，可应用于肿瘤的早期诊断。突变型p53 基因能够与多种蛋白相互作用，从而调控其功能。例如突变型p53 能够与p53家族成员p63，p73相互作用，从而抑制这些蛋白的促凋亡功能。尽管突变型p53 基因不能直接结合DNA，但是却能调控转录活性。野生型p53能调控多种基因表达，例如促凋亡蛋白PUMA和Noxa。

p73
p73基因是1997年发现的p53基因家族的一个成员，近年来对其结构、功能、分布和表达情况都有了深入的研究。p73基因定位于1p36.33，由13个外显子和12个内含子组成，在结构上与p53蛋白有同源性。p73过表达时能抑制细胞生长和诱导细胞凋亡，但是病毒原癌蛋白却与p73没有相互作用。C-Ab1激酶可以活化p73基因并参与凋亡反应。p73基因敲除的小鼠没有肿瘤易患现象发生，但却有严重的发育异常。p73基因在神经母细胞瘤中不常发生突变，在肺癌、食管癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌表达增高，在淋巴瘤和某些白血病表达降低。与p53基因有明显的不同，p73基因有自己独特的功能。对于野生型 p73基因在多种人类肿瘤中过表达的一种解释是，p73基因的过表达可能是一种p53基因失活的代偿反应，虽然这种作用可能无法完全替代p53基因的作用。但是目前研究已经证实p73基因很少突变，而且在肿瘤组织中存在异常表达，增加其表达可能诱导肿瘤细胞的凋亡，并且在p53基因突变时起抑制肿瘤细胞增殖的作用。因此增强p73基因表达也许是恶性肿瘤治疗的一种新方法。

Noxa
Noxa（拉丁语“损伤”的意思）于2000年发现，是p53下游基因。Noxa是Bcl-2家族成员，仅含BH3。p53可以直接激活Noxa转录，并促使细胞凋亡，该过程可不需要Bax的存在。免疫共沉淀实验注明Noxa与Bcl-2, Bcl-XL存在相互作用。

PUMA
PUMA（p53 upregulated modulator of apoptosis）是2001年发现的细胞凋亡过程中的一种蛋白，放射损伤后引起PUMA活化，然后通过加速抗凋亡Bcl-2成员与促凋亡Bcl-2成员的解离，从而促进Bax/Bak向线粒体移位，促进线粒体细胞色素C释放，诱导细胞凋亡。此外，胞浆p53可直接与PUMA结合诱导细胞凋亡。去除PUMA蛋白具有放射保护作用。PUMA基因敲除老鼠可以增加一些肿瘤的发生，例如小肠癌。但是2010年8月，两篇来自《GENE DEV》出乎意料的发现PUMA基因敲除老鼠增加了DNA损伤诱导的淋巴瘤的发生（详细见下帖： http://news.dxy.cn/bbs/thread/18108928?age=30&tpg=1&ppg=1#18108928 ），但是早期的研究PUMA基因敲除老鼠降低了c-myc诱导的淋巴瘤的发生。

DNA损伤：
DNA分子的损伤类型有多种。UV照射后DNA分子上的两个相邻的胸腺嘧啶（T）或胞嘧啶（C）之间可以共价键连结形成环丁酰环，这种环式结构称为二聚体。胸腺嘧啶二聚体的形成是 UV对DNA分子的主要损伤方式。X射线、γ射线照射细胞后，由细胞内的水所产生的自由基既可使DNA分子双链间氢键断裂,也可使它的单链或双链断裂。化学物中的博莱霉素、甲基磺酸甲烷等烷化剂也能造成链的断裂。丝裂霉素C可造成DNA分子单链间的交联，这种情况常发生在两个单链的对角的鸟嘌呤之间。链的交联也往往带来DNA分子的断裂。一种 DNA损伤剂往往可以同时引起几种类型的损伤，其损伤效应的大小和类型与剂量及细胞所处的周期状态有关。DNA损伤修复在多种酶的作用下, 生物细胞内的DNA分子受到损伤以后恢复结构的现象。

全文见附件：

6.pdf(1628.56k)

2010-09-02 01:44

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tangdl2000 编辑于 2010-09-02 21:36

• 元宵节特供：心形PET/CT代谢增高影

楼主

tangdl2000

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4楼

(3)
Ink4a/Arf and Oncogene-Induced Senescence Prevent Tumor Progression during Alternative Colorectal Tumorigenesis

Ink4a/Arf和原癌基因诱导的衰老防止结肠癌通过旁路途径发展

Tangdl2000 编译评

领域：原癌基因，结肠癌，锯齿状通路（旁路途径），RAS

主要发现和研究意义：本研究制备了一种小鼠肿瘤模型（K-ras^G12D），模拟人类结肠癌发病的旁路途径（RAS-RAF-MEK-ERK）。该模型变现为p16ink4a 过表达而且表现衰老。在K-rasG12D转基因老鼠中去除Ink4a/Arf表达后，老鼠衰老减少，出现侵袭性肿瘤，并且出现了一些特征性分子改变。该模型这对于诊断和研究锯齿状腺瘤具有重要意义，可能后续有更多的研究发现基于上述肿瘤模型。此外，该研究发现原癌基因和Ink4a/Arf的一些新的功能，例如对衰老的影响。

背景知识:
结肠癌发病机制
1）经典通路（classical pathway）：大多数结肠癌被认为是一种进展缓慢的疾病，病程可长达数年。 5 号染色体上的 APC 基因（美国科学家Raymond White教授在十年前发现）的失活被认为是导致细胞增生加快，导致结肠息肉（polyps）的主要原因。在许多病例中， APC 基因的突变被认为是最初的改变之一。此外，有研究显示p53基因可以一种APC分子依赖的方式来降低一种细胞骨架蛋白：β-catenin在人体细胞内的含量。当这条信号通路发生紊乱时，大量出现的β-catenin会导致人体细胞生长周期的失控，细胞遂大量无限增殖，进而引发各种癌症。
2）旁路（alternative pathway，又叫锯齿状通路serrated route）途径：组织学和分子学证实大约有7.5%结肠癌通过旁路发病。在病理上主要可以看到肿瘤部位上皮呈锯齿状。机制主要涉及RAS-RAF-MEK-ERK通路。这条信号通路也累及人类其他多种类型肿瘤，例如黑色素瘤（具体参考下面链接： http://news.dxy.cn/bbs/topic/18107626 ）。锯齿状腺瘤（serrated adenomas）可能是一种与传统腺瘤（管状、绒毛状和管状绒毛状）不同类型的结直肠癌癌前状态。

RAS
一种原癌基因，因首先发现于大鼠肉瘤病毒而得名。产物为小G蛋白的一种，细胞信号转导中，在鸟苷酸置换因子作用下，无活性的ras-GDP可转变为有活性的ras-GTP，通过启动信号转导中的MAP激酶途径，参与细胞增殖、分化。该基因在人类癌细胞中常发生突变。
作为原癌基因的ras基因被激活以后就变成有致癌活性的癌基因ras基因激活的方式有3种:基因点突变,基因大量表达,基因插入及转位。其中ras基因被激活最常见的方式就是点突变，多发生在N端第12,13和61密码子，其中又以第12密码子突变最常见，而且多为GGT突变成GTT。
1982年 Weinberg和Barbacid首先从人膀胱癌细胞系中分离出一种转化基因，可使NIH3T3细胞发生恶性转化，而从正常人组织中提取的DNA则无此种作用。随后，Santos与Parada发现上述转化基因并非新型基因，而是Harvery鼠肉瘤病毒ras基因的人类同源基因，命名为H2ras。目前很多自发性肿瘤模型都是基于RAS基因构建。

Ink4a/Arf
INK4a-ARF基因是新近发现的抑癌基因，包含两个重叠基因：INK4a和ARF，编码产物p16INK4a和p14ARF蛋白，分别对cyclinD-CDK4-pRb-E2F和Mdm2-p53通路具有关键性调控功能，且在大部分恶性肿瘤中缺失表达，其功能失活的机制主要包括该基因的缺失、突变和甲基化。

全文见附件

5.pdf(1837.32k)

2010-09-02 01:45

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tangdl2000 编辑于 2010-09-02 21:37

• 烂进膝关节的痛风石，都是年轻时大量喝啤酒惹的祸

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