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【Nature】线粒体调节NLRP3炎症小体 [精华]

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tangdl2000

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这个帖子发布于10年零51天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

线粒体调节NLRP3炎症小体

Tangdl2000点评

　　天然免疫(natural immunity)指个体出生时即具备的免疫能力，是抵抗病原微生物感染的第一道防线。天然免疫主要通过模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）来识别病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)。 NLRP3是PRR大家族中Nod样受体亚家族成员之一，在激活之后能够通过与接头蛋白相互作用，活化半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1），形成蛋白复合物“炎症小体（inflammasome）”，进而对Pro-IL-1β等底物进行切割使其成熟并释放到胞外发挥功能。尽管研究发现许多PAMP与DAMP(损伤相关分子模式)能够活化NLRP3炎症小体，但是其调控过程仍不十分清楚。

　　2010年12月1日，《Nature》杂志发表了来自瑞士科学家Jurg Tschopp研究组的最新成果（参考文献1）。Jurg Tschopp是享誉世界的炎症小体和IL-1研究的科学家，他与Kate Schroder是该领域的领跑者和掌门人，经常见二人合著或分著综述在CNS上（参考文献2,3,11）。这次，Jurg Tschopp研究组发现线粒体来源的活性氧（ROS）是调控NLRP3炎症小体活化的关键信号。同时发现自噬（autophagy）及其线粒体自噬（mitophagy）调控了线粒体的质量，减少受损的线粒体数目，从而防止了ROS诱导的NLRP3炎症小体活化。自噬缺失的细胞加剧了NLRP3炎症小体活化。进一步表明线粒体的电压依赖性阴离子通道蛋白(voltage-dependent anion channel，VDAC)调控了线粒体ROS的产生以及NLRP3炎症小体的活化。本研究对于解释为什么炎症疾病常伴有线粒体损伤提供了新证据。实际上Jurg Tschopp研究组在今年早期的《Nature Immunol》杂志上已发文提示线粒体TXNIP蛋白调控了ROS诱导的NLRP3炎症小体活化（参考文献4）。这次《Nature》杂志的这篇文章进一步将细胞自噬这个国际研究热点和基本的细胞应激机制引入到线粒体介导的NLRP3炎症小体活化。然而，我们应该清楚的看到最早关于自噬是NLRP3炎症小体活化的负调控机制的文章来自日本科学家2008年发表在《Nature》的报道，该报道表明体内外缺失自噬调节基因Atg16L1导致了NLRP3炎症小体活化（参考文献5）。2008年同期《Nature》还报道了Atg16L1在一种胃肠道的慢性非特异性炎症性疾病克罗恩病(Crohn病)的重要作用（参考文献6）。短短两年内，Atg16L1与炎症相关性疾病的基础和临床研究呈爆发式增长。

　　本研究提到了VDAC是NLRP3炎症小体活化的关键调控蛋白。但是今年早期《Nature Cell Biology》发表的一篇目前已高引用率的文章表明VDAC1是线粒体自噬的负调控蛋白，表明抑制VDAC1的表达减少了线粒体自噬的发生（参考文献7）。但是这次Jurg Tschopp的研究发现抑制线粒体自噬导致了NLRP3炎症小体活化，而抑制VDAC表达也抑制了NLRP3炎症小体活化。这无疑在理论上存在一定冲突。另一个争论的焦点是自噬与炎症的关系，一方面认为自噬促进炎症（少数派），另一方面认为自噬抑制炎症（多数派）。例如PRR家族的另一明星成员Toll样受体4（TLR4）识别脂多糖（LPS），调节炎症信号通路和相关疾病。TLR4缺失减少了炎症发生。然而最早关于PRR与自噬的研究是发表在2007年《Immunity》上关于LPS诱导自噬是TLR4依赖性的报道（参考文献8）。同年《Nature》上继续报道了TLR家族紧密联系了自噬与吞噬（phagocytosis）两个过程（参考文献9）。最后有关线粒体与炎症的话题也是最近的热点话题，另一重要和高引用的文章是2010年《Nature》报道线粒体损伤释放的DNA促进了炎症（参考文献10）。

　　总之，科学的争论始终不休，有人说YES的时候，就有人说NO。借用非诚勿扰孟非主持人的一句话，同是男嘉宾，但“这一款又不同”。科学研究何尝不是这样，每个实验室的研究模型不同，即使同一个模型在细节上还存在偏差。因此科学研究成果都是相对真理的反应，任何评论和综述都可能加剧偏差和误导，请结合原文和自己专业谨慎阅读，不对指正。

　　更多有关自噬的话题，请参见：　http://news.dxy.cn/bbs/topic/18179841?tpg=1&age=0　　