他汀类药物导致转氨酶升高的应对策略

应用他汀类药物的患者在治疗过程中常常出现转氨酶升高，约 1%～2% 出现肝酶水平升高超过正常值上限 3 倍，部分患者甚至发展为药物性肝炎。那么，出现转氨酶升高后，如何进行药物调整和采取相应的应对策略？围绕这个问题我将读到的中英文资料汇总如下。

【1】文献1

如果应用他汀类后发生不良反应，可采用换用另一种他汀、减少剂量、隔日服用或换用非他汀类调脂药等方法处理。

中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）[J].中国循环杂志,2016,31(10):937-950.

【2】文献2

肝功能异常时，他汀类药物调整原则

1. 对于单纯性转氨酶升高的无症状患者（转氨酶 ＜ 3倍正常值上限），不需要调整剂量或中止治疗；

2. 用药过程中，如果 AST 和（或）ALT ≥ 3倍正常值上限，则应考虑停药或减量，同时每周复查肝功能，直至恢复正常；

3. 转氨酶升高同时伴有肝大、黄疸、直接胆红素升高或凝血时间延长的患者应考虑停药；

4. 肝功能轻度受损的非酒精性脂肪肝、乙肝、丙肝和代偿期肝硬化患者，使用他汀类药物安全，其中，携带 HBV 和代偿期肝硬化患者，应加强肝功能监测；

5. 活动性肝病、失代偿期肝硬化、急性肝衰竭患者禁用他汀类药物；

6. 瑞舒伐他汀具有亲水性，90% 以原形通过肾脏排泄，肝功能不全的患者宜选用；

7. 阿托伐他汀、辛伐他汀等主要经肝脏代谢后由经胆汁清除，肾功能不全的患者宜选用。

【3】文献3

如果患者对他汀类药物不耐受，该怎么办？

☆高强度他汀类药物应用目的是用最大耐受剂量取得最理想的效果，但如果不能耐受高强度他汀类药物，请记住：任何剂量的他汀类药物都会降低心血管疾病的风险。

☆如果服用高强度他汀类药物有不良反应，可讨论以下策略；

☆停止他汀类药物，症状消失后再试一次，检查症状是否与他汀类药物有关。

☆降低剂量，但不更换药物（如阿托伐他汀40 mg至20 mg）

☆将他汀类药物改为其他他汀药物（如阿托伐他汀20 mg至辛伐他汀20 mg）

☆依泽替米贝可能是不耐受3种他汀类药物的高危患者的一种选择。

☆对于3种不同的他汀类药物不耐受的心血管疾病高危人群，请寻求专家建议。

【4】文献4

他汀类药物与肝功能检查

在他汀类药物治疗过程中，尽管没有证据支持他汀类药物治疗导致的肝毒性，但是监测肝功能已成为常见的做法。此外，英国国家卫生与临床优化研究所还积极建议进行肝功能监测，建议用药前、在用药后3个月和12个月内进行肝功能监测。

这项临床实践有一些缺点：

•首先，他汀类药物诱导几乎所有受试者的AST和ALT在治疗的前几周升高，因此等待策略是明智的。

•应记住，一些患者确实会产生药物诱导毒性（与大多数药物一样），处方医生应意识到这种可能性，在某些人可能出现身体不适、黄疸或瘙痒。

•另一个并发症是中心性肥胖的影响。腹部肥胖是代谢综合征的一部分，相关的脂肪肝可能导致丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。如果没有进行基线测量，这可能会导致丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。这种升高可能被错误地归咎于他汀类药物。

•没有证据表明他汀类药物对慢性肝病患者的肝功能有不良影响。

基线肝功能检查

许多患者常因脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎而出现ALT升高。对于ALT低于正常值3倍的患者，他汀类药物可能会提高其检测值。

如果基线肝功能检查异常，应进行肝病体检，检查可能导致肝损伤的药物（处方药、非法药物和非处方药）等肝损伤危险因素，有必要进行进一步的检查（如非侵入性肝筛查）。

由于他汀类药物在慢性肝病中似乎是安全的，因此在进行进一步的检查时，似乎没有理由停用他汀类药物。

在他汀类药物应用期间的肝酶升高

如果ALT或AST升高，但低于正常上限的3倍，则：

•继续使用他汀类药物一个月，继续观察肝酶变化。

•如果它们仍然升高，但低于正常上限的3倍，则继续他汀类药物治疗，并在6个月内重复检查。

如果ALT或AST大于正常上限的3倍，则：

•停止他汀类药物，然后在一个月内重复肝功能检查。

•进行病史采集和体格检查

•停止任何其他肝毒性药物

•改善生活方式，如减肥、减少酒精摄入和改善糖尿病控制

•如果ALT或AST继续升高，考虑转诊或进行无创肝筛查。

停止他汀类药物后，如果ALT或AST正常或恢复到治疗前水平，则：

•如果指证是主要预防治疗，与患者讨论对他汀类药物的不耐受性，并研究其他生活方式干预措施。

•如果指证是心血管疾病的二级预防，最大限度地提高其他二级预防措施的剂量或强度。

•如果症状是家族性高脂血症，则应寻求专家建议。

他汀类处方禁忌

1.对他汀类药物过敏

2.活动性肝病包括不明原因的持续性血清转氨酶升高或血清转氨酶升高＞3倍正常上限

3.严重肾损害

4.肌病

5.环孢菌素的同时应用

6.多发性皮肌炎或皮肌炎

7.肌病/横纹肌溶解症的危险因素，包括：中度肾损害、甲状腺功能减退、个人或家族肌病病史、酗酒、其他提高血浆他汀类药物水平的药物治疗史。

他汀类药物应用期间应避免或谨慎应用的药物

☆胺碘酮

☆唑类抗真菌药

☆地尔硫卓

☆环孢菌素

☆红霉素

☆纤维蛋白类

☆吉非罗齐

☆奈法唑酮

☆烟酸

☆蛋白酶抑制素

☆大环内酯类抗生素

☆维拉帕米

无创肝筛查

甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎系列、自身抗体（ANA、AMA、ASA、抗LKM）、免疫球蛋白、铁蛋白、AST、ALT、AAT（α1抗胰蛋白酶）、AFP和铜蓝蛋白

原文见附件