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Cell 揭示新型 CAR-T 免疫疗法可在 48 小时内杀死潜伏 HIV!

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CAR-T 疗法,嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法,英文全称 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,是一种治疗某些肿瘤的新型精准免疫靶向疗法。


CAR-T 中的 T 是指 T 细胞或称为 T 淋巴细胞,来源于机体骨髓造血干细胞,在胸腺中成熟后迁移至血液、淋巴和周围组织器官,发挥免疫功能。


通过基因工程和蛋白修饰技术,使 T 细胞携带定位装置 CAR(肿瘤嵌合抗原受体),即 CAR-T 细胞。CAR-T 细胞可特异性识别体内肿瘤细胞,并通过免疫效应释放多种效应因子,实现对肿瘤细胞的高效特异性杀伤。


目前,虽然在治疗过程中仍然存在包括细胞因子释放综合征在内的副作用,CAR-T 在血液肿瘤的治疗中仍有极大的临床价值。同时,由于实体瘤的复杂肿瘤微环境,CAR-T 与其接触范围大大受限,导致 CAR-T 疗法在实体瘤治疗中的效果甚微。


2019 年 10 月 24 日,Cell 杂志发表了一篇题目为《Attacking Latent HIV with convertible CAR-T Cells, a Highly Adaptable Killing Platform》的文章。


图片来源:cell


研究人员巧妙设计了一种基于细胞毒性 T 淋巴细胞(CTL)的通用 convertible CAR-T 细胞平台,在配备抗 HIV 抗体的情况下可有效杀死血液、扁桃体或脾脏中被 HIV 感染的 CD4 +T 细胞。


对接受抗逆转录病毒疗法的 HIV 感染者血液标本,convertible CAR-T 细胞可在 48 小时内杀死 50%-60% 的 HIV 潜伏性储存库。


MicAbody 和 convertible CAR-T 细胞


MicAbody/convertible CAR-T 平台构建

图片来源:论文原文


NK 细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞(CTL)应激时会天然表达一种名为 NK 细胞活化性受体(NKG2D)的受体。


可溶性 MHCⅠ 类分子相关蛋白 A(MICA)是最早被发现的能和 NKG2D 结合的配体,是一种在人 MHC 基因中表达的非经典的 Ⅰ 类分子,可和多种淋巴细胞亚群结合。


广泛中和抗体(bNAb)和 α1-α2 结构域连接形成的结构称为 MicAbody。通过对 convertible CAR-T 细胞进行修饰和改造,使 T 细胞在其表面表达被最小修饰的人类受体蛋白 NKG2D。


MicAbody/convertible CAR-T 平台构建的核心原理在于 NKG2D 与 MICA/ULBP 配体通过 α1-α2 结构域结合。


酶联免疫吸附试验、荧光和流式细胞多层面验证结果表明 convertible CAR-T 通过 MicAbody 特异性结合突变的 NKG2D,对野生型 NKG2D 无亲合力。



图片来源:论文原文


将感染 HIV-GFP 的细胞与 convertible CAR-T 细胞和 MicAbody 联合培养,通过测定 CD3+/CD8-GFP 活细胞数量,评估 convertible CAR-T 对 HIV 感染细胞的杀伤作用研究结果表明,convertible CAR-T 细胞能识别并有效杀灭感染 HIV 病毒的原代细胞。



流式细胞筛选 convertible CAR-T 细胞的设门策略

图片来源:论文原文


为验证 convertible CAR-T 的杀伤效率,研究人员应用 HIV-1 CCR5 (R5) 病毒 (BaL/GFP) 感染细胞,结果表明对 HIV 感染细胞的杀伤效率与 convertible CAR-T 数量相关,与 HIV Env 蛋白 - 特异性 MicAbody 无关。


图片来源:论文原文


应用 R5 tropic HIV-1 (BaL) 和 X4 tropic HIV-1 (NL4-3) 感染扁桃体细胞,检测 HIV - 特异性 MicAbody 对 convertible CAR-T 杀伤 HIV 感染细胞的作用。


结果表明,仅在配备 HIV Env 蛋白 - 特异性 MicAbody 的情况下,convertible CAR-T 才能有效杀死扁桃体中 HIV 感染细胞。


图片来源:论文原文


为测试 convertible CAR-T/MicA-bNAb 平台是否具有攻击接受 ART 治疗的 HIV 感染者血液中存在的潜伏性 HIV 病毒库,研究人员应用潜伏逆转剂(latency-reversing agent)使潜伏性 HIV 病毒感染的细胞暴露于 convertible CAR-T 的视野。


结果表明,48 小时内,50% 左右活化的表达 HIV 靶抗原细胞被 convertible CAR-T/MicA-bNAb 清除,揭示 convertible CAR-T 疗法可对潜伏的 HIV 病毒库进行有效杀伤,而这一点也是 convertible CAR-T 的核心优势。


文章亮点


1. 平台设计巧妙:潜伏性 HIV 感染细胞的存在是人类攻克 HIV 的主要障碍之一。


潜伏性感染细胞数量虽然少,但其含有整合的 HIV 病毒前体,构成 HIV 潜伏性病毒库。因其通常不表达 HIV 病毒蛋白,免疫系统不能识别而实现自身的免疫逃逸。


抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)的劣势之一便在于其不能清除 HIV 潜伏性病毒库中的 HIV。


这篇文章的亮点和创新点正是在于 convertible CAR-T 对 HIV 潜伏病毒库中 HIV 有效。


通过活化剂激活潜伏性 HIV 病毒库以产生 bNAb 可监察到并靶向结合的病毒蛋白,并应用 MicAbody-convertible CAR-T 进行杀伤,有望缩小接受抗逆转录病毒治疗的患者体内持续存在的 HIV 潜伏性病毒库,给人类抗击 HIV 带来希望,而希望永远是最重要、最有意义、最有价值、最能打动人的事情。


2. 传统 CAR-T 细胞经过基因修饰仅能靶向癌细胞表面上的单个分子,故一旦被注射到患者体内,无法对其进行监控。


convertible CAR-T 仅在其表面上表达最少量修饰的人类受体蛋白 NKG2D。只有当与 MIC-A 结合时,才发挥靶向杀伤作用。


3. 可量产,意味着可以降低 CAR-T 动辄几十万的治疗费用。


4. 有效性、特异性和安全性:广泛中和抗体可中和大量的 HIV 毒株,单纯依赖 bNAb 不足以杀死感染 HIV 的细胞,尚需要大量杀伤性 T 细胞。


而前面我们提到,HIV 感染患者中杀伤性 T 细胞几乎耗竭。通过将 bNAb 和 convertible CAR-T 细胞偶联,便可获得治疗策略所需的杀伤力。convertible CAR 细胞与 Mic-bNAbs 结合特异性仅杀伤 HIV 感染的 CD4+ T 细胞,但未杀死未感染的细胞。


此外,NKG2D-MicAbody 组合提供了一种类似开关(switch)的设置,易于进行外部控制。这种设计也使得 convertible CAR-T 细胞比传统 CAR-T 细胞更安全,研究人员可根据实际需求启动或停止 convertible CAR-T 细胞的作用。


5. 最后,在前沿头部技术的转化中看到了科技公司(Xyphos Biosciences)、研究机构(帕克癌症免疫疗法研究所)和资本运作的身影。


早在今年 4 月,Xyphos Biosciences 对 NKG2D 配体和非天然 NKG2D 配体的 α1-α2 结构域修饰方法已经获得了专利认证(U.S. Patent No. 10,259,858),最终孵化出了我们看到的平台,这种模式为我们推动自己的研究成果转化和孵化提供了参考。


近期 CAR-T 相关研究


各种奇思妙想的 CAR 和 CAR-T 设计思路有希望解决与多种细胞或病原体变异相关的疾病。如本文中 Convertible CAR 技术的发展有助于推动 HIV、血液系统疾病、某些肿瘤(甚至实体肿瘤)的靶向治疗。


Science:利用 amph-ligand 疫苗增强 CAR-T 细胞治疗实体瘤的疗效,可完全清除 60% 小鼠体内的实体瘤。


图片来源:science


Nature: Nr4a 转录因子敲除的 CAR-T 细胞治疗小鼠可让肿瘤缩小和提高生存率。


图片来源:nature


Science Translational Medicine:duoCAR-T 细胞在人源化小鼠模型中可有效抵抗 HIV。


图片来源:Science Translational Medicine


duoCAR-T 细胞靶向 HIV 包膜上的多个位点。动物实验结果表明,duoCAR-T 细胞在治疗一周后可抑制 97%的 HIV 感染。


Nature/Nature reviews drug discovery:CAR-T 细胞有望用于治疗心脏纤维化


图片来源:Nature


图片来源:Nature reviews drug discovery


研究人员通过基因修饰的 T 细胞来靶向和移除纤维化的心肌细胞。


在心脏纤维化小鼠模型中,CAR-T 细胞疗法可显著降低心肌纤维化程度并部分恢复心脏功能,标志着人类在治疗心力衰竭的道路中迈出了里程碑式的一步。


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2019-11-11 11:14 浏览 : 772 回复 : 3
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文献标题:Attacking Latent HIV with convertible CAR-T Cells, a Highly Adaptable Killing Platform

杂志名称:cell

PMID:31668804

第一页截图:




  • Attacking Latent HIV with convertible CAR-T Cells, a Highly A....pdf(5210.85k)
2019-11-17 16:44
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Car一T疗法除了对血液肿瘤好用之外,还可以清除潜伏的HlV……
2019-11-30 07:06 来自 Android客户端
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